SARS-CoV-2 ワクチンとウイルス変異体の増大する脅威

こちらはメモするためのJAMAネットワークの記事の一部の翻訳です。

2019年11月、コウモリのコロナウイルスがヒト集団にデビューした。それ以来、ウイルスは適応を続け、一連のウイルス変種を生み出した。2021年初頭に世界が直面する問題は、これらの新型がワクチン誘発免疫による認識を免れるかどうかである。

コロナウイルス感染症2019（COVID-19）に対する防御は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のスパイク（S）-タンパク質に対する免疫反応に大きく依存している。S蛋白質はウイルス細胞と結合する役割を担っており、ウイルス中和抗体（NAbs）の標的である。これは厳密には証明されていないが、ワクチン研究者の多くは、ワクチン接種によって誘導されるNAbsがCOVID-19に対する防御になると考えている。NAbsは通常、受容体結合ドメイン（RBD）またはその近傍の数カ所でS蛋白に結合する。そうすることで、NAbsはウイルスがヒト細胞上のACE2受容体に結合するのを阻止する。

感染者から排出されるウイルスの量を増やしたり、ACE2レセプターに対する親和性を高めたりするSタンパク質の変異は、パンデミックの状況において重要な問題であるウイルス感染を増加させる可能性が高い。さらに、同じあるいは類似の改変は、Sタンパク質の形状を変化させ、NAb結合部位を損ない、あるいは破壊する可能性がある。したがって、外挿によりワクチンの有効性が損なわれる可能性がある。このような “エスケープ変異 “は、通常、ウイルス複製を制限するが排除はしない抗体によってウイルスが選択的な圧力下に置かれたときに生じる。このような条件下では、ウイルスはこの圧力から逃れ、より効率的に複製する能力を回復する方法を見つけるかもしれない。SARS-CoV-2ワクチンの1回目と2回目の接種間隔を延長することが問題である理由のひとつは、最適でない免疫に直面してウイルスが進化するというシナリオである。

進化生物学は現在世界中で起こっている。SARS-CoV-2の特性における最初の大きな変化は、パンデミックの初期（2020年3月と4月頃）に起こった。この変異型に関連する変異はSタンパク質にあり、ウイルスの複製効率と感染性を高めることが示されている2。

2020年8月、別の変異型が英国（このような事象に対するサーベイランスが特に徹底している）で流行し始め、2020年11月から2021年1月にかけて、同国におけるパンデミックへの寄与が急増した。しばしば「UK株」と呼ばれるが、より正式にはB.1.1.7と呼ばれるこの亜種は、現在では米国を含む多くの国で検出されている。Sタンパク質の重要な塩基配列の変化はN501Yと呼ばれ、D614Gとは微妙に異なるが、SARS-CoV-2の感染性を再び増加させるようである。しかし、ワクチン接種による防御に関しては、幸いなことに、N501Yの変異の位置から、RBD上のNAb結合部位のほとんどに影響を及ぼす可能性は低い3。例えば、最近発表されたデータによると、ファイザー・バイオンテックとモデナのmRNAワクチンを接種した患者の血清サンプルは、N501Yの変異を含むウイルスも含まないウイルスも、中和効果は同等である4,5。

現在、南カリフォルニアで流通しているより伝播性の高い変異型CAL.20Cは、L452Yと呼ばれるRBD配列の変化を有しており、N501Yと同様の作用を示すと考えられている6。

しかし現在、南アフリカでN501Y.V2変異体（またはB.1.351）という、より厄介な新しい変異体が確認されている。同様の性質を持つN501Y.V2の近縁種もブラジルで同定されているが（P.1）、この変種についてはあまり知られていない。N501Y.V2株は、D614GとB.1.1.7の両変異体よりも多くの配列変化を有しており、これらの配列変化はRBDの中または近くに位置しているため、より心配である。

これらの変異の数と位置から、ワクチン研究者たちは直ちに懸念を抱いた。新しいデータは、これらの懸念が見当違いでなかったことを示している。ロックフェラー大学の研究者たちは、RBD内のN501Y.V2に関連する塩基配列の変化が、mRNAワクチンによって誘導された抗体が実験室でテストウイルスを中和する効率をわずかに低下させることを示している7。さらに、米国国立衛生研究所の研究によれば、Moderna mRNAワクチンによって誘導されたNAbsは、N501Y.V2（B1.351）株に対して約6倍活性が低いことがわかっている5。

ワクチン誘導抗体に対するN501Y.V2株の中和感受性の低下が、ワクチンの有効性を著しく低下させるほどかどうかはまだ不明である。第一に、mRNAワクチンはウイルス特異的ヘルパーT細胞や細胞傷害性T細胞も誘導するが、その両方がチャレンジに対する防御に関与している可能性がある。また、特にmRNAワクチンは強力なNAb反応を誘導するため、NAbに対する変異体の感受性の低下に対処できるだけの「余力」がある可能性がある。言い換えれば、N501Y.V2（およびブラジルの関連ウイルス）はNAbに対する感受性が低下している可能性があるが、ワクチンの失敗が広まるほどではない。しかし、中国やインドで開発された不活化ワクチンのように、より低いレベルのNAbsを誘導すると思われるワクチンは、効果が低い可能性がある。複製欠損シミアンウイルスやヒトアデノウイルスベクターワクチン（ジョンソン・エンド・ジョンソン／ヤンセン社、アストラゼネカ社、ロシアの「スプートニクV」）やアジュバント精製タンパク質ワクチン（ノババックス社、サノフィ／GSK社）がどのような影響を受けるかについては、時期尚早である。これらの異なるワクチンがN501Y.V2および関連変異体によってどのような影響を受けるかをよりよく理解するために、現在世界中で多くの研究が行われている。現在南アフリカで進行中のいくつかの第3相ワクチン有効性試験が終了すれば、重要な手がかりが得られるはずである。同国でN501Y.V2が優勢になりつつあることは、これらのワクチンが試験参加者をどの程度保護するかに影響するのだろうか？時間が解決してくれるだろう。

ワクチン誘導免疫による認識を回避することに加え、変異型は中和モノクローナル抗体（nMAb）に対する感受性も低下している。例えば、B.1.1.7亜種におけるN501Yの変化は、いくつかのnMAbの活性をほぼ消失させるのに十分であり、南アフリカチームの研究によれば、N501Y.V2に対して試験されたnMAbのほとんどすべてが無効であった8。

このようなウイルス変異体の増加を考えると、いくつかの対策を講じる必要がある。

第一に、SARS-CoV-2ウイルスを直ちに分離し、ワクチン接種が完了しているにもかかわらずCOVID-19で入院した患者からその特徴を明らかにする必要がある。これはおそらく、変種ウイルスがワクチン誘発免疫に対して耐性を獲得しつつあることを示す最初の兆候であろう。

第二に、米国はこのような変異型が発生したら迅速に特定するために、積極的なシークエンシングとサーベイランスシステムを構築し、維持すべきである。英国はこの点で優れているが、米国やその他の多くの国はそうではない。これを適切に行うためには、国際的な協力が不可欠である。

第三に、米国内でSARS-CoV-2ワクチンを接種した人々の血清サンプルの中央リポジトリを作ることは価値があるだろう。このような資源があれば、研究者たちは新しい変異型が確認され次第、それに対する中和能力をテストすることができる。こうすることで、第3相臨床試験から得られた限られた量の血清サンプルしか持たない製薬会社に頼る必要がなくなる。中和抵抗性の深さと広さの両方を測定できるように、承認されたすべてのワクチンと、まだ第3相試験段階にあるワクチンのサンプルを中央レポジトリに含めるべきである。

第四に、特にN501Y.V2やそれに関連するブラジルの亜種のような新しい亜種の世界的な拡散を抑えることが不可欠である。これらのウイルスはすでに米国に存在している可能性が高いが、再導入される頻度が高ければ高いほど、スーパー・スプレッダー・イベントになる可能性が高くなり、より広い範囲への感染拡大に非常に深刻な影響を及ぼすことになる9。

第五に、mRNAワクチンと複製欠損アデノウイルスワクチンの設計は、新種に存在する主要な配列の変化に対応するように調整することができる。このプロセスの初期段階はかなり簡単で、迅速に行うことができる。

第6に、2020年まで流行していたものと同様に、新型は麻疹ウイルスと同様にエアロゾル化によって広がることはなく、長距離を移動することもない。マスクの着用、物理的な距離の取り方、そして常識的な行動で感染を防ぐことができる。